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    公开号:WO1989011870A1
    申请号:PCT/EP1989/000559
    申请日:1989-05-20
    公开日:1989-12-14
    发明作者:Gerhard Eisenbrand；Heidemarie Sommer；Tang Wei-Ce
    申请人:Merck Patent Gmbh；
    IPC主号:A61K9-00
    专利说明:
    [0001] Verwendung von speziellen Aminen zur Verhinderung der Nitrosaminbildung
    [0002] Die Erfindung betrifft die Verwendung von speziellen Aminen zur Verhinderung der Bildung von krebserzeu- genden Nitrosaminen.
    [0003] Die Entstehung von krebserzeugenden Nitros-aminen ins¬ besondere in kosmetischen Mitteln, Körperpflegemitteln, Kühlschmierflüssigkeiten, äußerlich .anzuwendenden Arznei¬ mitteln, technischen Reinigungsmitteln und Hydraulik- flüssigkeiten ist ein altes Problem. Exponierte Personen sind Verbraucher von äußerlich anzuwendenden Arzneimitteln, Kosmetik- und Körperpflegemitteln aber auch Beschäftige an bestimmten Arbeitsplätzen, besonders in der metallver¬ arbeitenden Industrie. Für Art und Höhe der Exposition gibt es zahlreiche Literatur. Als Beispiel sei auf eine kürzlich von Sommer und Eisenbrand publizierte Arbeit über kosmetische Mittel hingewiesen (A method for the determi- nation of N-nitrosoalkanolamines in cosmetics, 2. Lebensm. Unters. Forsch. (1988) 186: 234-238, Springer-Verlag 1988).
    [0004] Bis vor kurzem war in kosmetischen Mitteln die Verwendung von Diethanolamin zugelassen. Seit der Empfehlung des BGA im Frühjahr 1987, Diethanolamin nicht zu verwenden, sind in deutschen Produkten, für welche diese Empfehlung gilt, die Gehalte zurückgegangen. Wie stark letztlich die Ver- minderung der N-Nitroso-diethanolaminmenge sein wird, muß die Zukunft zeigen, da hier besonders die Lagerzeit eine Rolle spielt. Es ist jedoch bekannt, daß die Nitrosamin- problematik nach wie vor groß ist und daß es schwer sein wird, die ganze Palette der aminhaltigen Produkte auf Ge- halte unterhalb der Nachweisgrenze der Nitrosamine (< 10 ppb) zu drücken. Ein besonderes Problem ist es vor allem, Kon¬ takt mit Nitrosierungsmitteln bei Fertigung und Lagerung und letztlich auch nach Auftragen z.B. von Körperlotionen auf die Haut zu meideni 'Hier spielen Stickoxide (NO ) die entscheidende Rolle. Weiterhin werden immer noch, nicht nur in Körperpflegemitteln, sondern vor allem in Kühl¬ schmiermitteln Konservierungsmittel wie Bronopol (2-Nitro- 2-brom-l,3-propandiol) und Bronidox (5-Brom-5-nitro-l,3- dioxan) verwendet, die sehr potente nitrosierende Agentien sind, besonders im alkalischen Bereich (pH > 7).
    [0005] Als Ergebnis der Situation läßt sich sagen, daß es durch die Vermeidung der Verwendung sekundärer Alkanolamine, die ganz besonders leicht nitrosierbar sind, möglich ist, die Nitrosaminbildung aus den derzeitigen Spitzenbe- lastungswerten von Hunderten von ppb bis zum ppm-Bereich nach unten zu drücken. Dies gilt bisher aber nur für kosmetische Mittel des deutschen Marktes, bei denen aber natürlich nach wie vor mit der Möglichkeit der Entstehung von Kontaminationen in geringerer Höhe (10-50 ppb) aus dem tertiären Amin Triethanolamin, z.B. bei Kontakt mit NO , zu rechnen ist. Nach wie vor hohe bis sehr hohe Be¬ lastungen mit Nitrosaminen treten bei Kühlschmierstoffen und Hydraulikflüsssigkeiten auf.
    [0006] Die bei weitem wichtigste Kontamination ist die mit N-Nitrosodieth.anolamin, (NDELA) einem potenten Carcino- gen, das die Haut überaus gut durchdringt. Man kann aber die Amine aus den erwähnten Präparaten nicht einfach weglassen, da sie vor allem in kosmeti¬ schen Mitteln, aber auch in Kühlschmierflüssigkeiten und Hydraulikflüssigkeiten zur Neutralisation saurer Komponenten, wie Fettsäuren, langkettiger Sulfonsäuren, Phosphorsäurederivaten und in Form von Fettsäureseifen als Emulgator erfoderlich sind.
    [0007] Es ist auch nicht möglich, statt der bisher verwendeten Trialkanolamine wie z.B. Triethanolamin und tris-2- Hydroxypropylamin
    [0008] N(-CH2-CH2OH)3 N(-CH2-CH-CH3)3
    [0009] OH
    [0010] einfach durch den verstärkten Einsatz von heute schon verwendeten primären Alkanolaminen zu ersetzen, da hier neben technologischen Nachteilen, wie schlechter Emul¬ gator- und Tensidwirkung, mit NO über eine Ammonium- Verbindung und als nächste Stufe ein ungestättigtes Hydroxyderivat Acetaldehyd entstehen kann. Der durch Desaminierung gebildete Acetaldehyd reagiert mit über¬ schüssigem Amin und NO :
    [0011] O
    [0012] H 2N-CH2-CH2-
    [0013]
    [0014] zu einem N-Nitrosooxazolidin-Derivat, das z.B. in Kühl¬ schmiermitteln (R.N. Loeppky et al., Food Chem. Toxicol. 21 607-613 (1983)) gefunden wurde. Verbindungen dieses Typs sind ebenfalls krebserregend, so daß übliche primäre Amine ebenfalls nicht verwendet werden sollten. In der EP-0 023 978-A2 wird vorgeschlagen N^N' 1- Tetrakis(2-hydroxypropyl)-ethylendiamin zur Unterdrückung der Nitrosaminbildung in kosmetischen Zubereitungen zu verwenden. Dieses eignet sich jedoch nicht im gleichen Maße wie die erfindungsgemäßen primären und sekundären Amine zur Unterdrückung der Nitrosaminbildung, da bei seiner Reaktion mit NO hauptsächlich das Nitrosamin N-Nitroso-N-(2-hydroxypropyl)-N' ,N'-bis-(2-hydroxypropyl)- ethylendi.amin, dessen biologische Wirks.amkeit noch unbe- kannt ist, neben dem bek.anntermaßen carcinogenen N-Nitroso- bis(2-hydroxypropyl)amin, gebildet wird.
    [0015] In der DE-OS-24 11 638 werden Hydroxylgruppen enthaltende, substituierte und unsubstituierte Alkylendiamine oder deren Salze als Haut-Feuchthaltemittel in kosmetischen Zubereitungen beschrieben. Die dort beschriebene allge¬ meine Formel umfaßt sowohl primäre, sekundäre als auch tertiäre Amine. Der Fachmann entnimmt jedoch dieser Schrift keinen Hinweis darauf, daß einige dieser Amine zur Unterdrückung der Nitrosaminbildung in kosmetischen Zubereitungen geeignet sein könnten.
    [0016] Aufgabe der Erfindung ist die Verwendung solcher Amine, die technologisch gute Ergebnisse erzielen, jedoch beim Abbau keine krebeerregenden Nitrosamine entstehen lassen.
    [0017] Diese Aufgabe wird gelöst durch die Verwendung solcher Amine, die strukturbedingt bei Reaktionen mit NO nicht zur Nitros.aminen führen sondern zu unschädlichen Produk¬ ten abgebaut werden oder von Aminen, die Fängergruppen für die nitrosierenden Agentien enthalten, bei deren Weiterreaktion ebenfalls keine Nitrosamine entstehen. Allgemein gesagt, besteht die Erfindung im Einsatz von Aminen, die darauf einwirkende nitrosierende Agentien in unschädliche Verbindungen überführen. Man kann diese Amine einzeln oder im Gemisch verwenden. Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung von primären Aminen, die strukturbedingt bei Reaktion mit NO nicht zu krebserzeugenden Nitrosaminen führen oder von sekundären Aminen, die Fängergruppen für die nitro- sierenden Agentien enthalten, bei deren Weiterreaktion keine oder nur sehr geringe Mengen Nitrosamine entstehen als Aminbestandteile in kosmetischen Zubereitungen, pharmazeutischen Zubereitungen zur topikalen Anwendung, technischen Reinigungsmitteln, Kühlschmiermitteln, Frost- Schutzmitteln und Hydraulikölen, insbesondere ist Gegen¬ stand der Erfindung die Verwendung von primären Aminen der Formel I
    [0018] H2N-Q I,
    [0019] wobei
    [0020] δ
    oder einen Rest der Formel
    [0021] -(CH2)n-N[C^-CHX-R1]R3
    [0022] worin
    [0023] n eine ganze Zahl von 2 bis 6,
    [0024] X OH oder NH2,
    [0025] H oder Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, und
    [0026] R 3 einen unsubsti.tuierten oder mi.t mindestens einer
    [0027] OH- oder H2-Gruppe substituierter» Alkylrest mit bis zu 18 C-Atomen darstellen, bedeutet, oder von sekundären Aminen der Formel II
    [0028]
    [0029] wobei
    [0030] m 0 oder 1 r
    [0031] o 1, 2, 3 oder 4
    [0032] Y OH oder NH2 , und
    [0033] R 2 H oder Alkyl mi.t 1 bis 6 C-Atomen
    [0034] bedeuten.
    [0035] Weiterhin Gegenst-and der Erfindung sind kosmetische Zu¬ bereitungen mit geringem Nitros-amingehalt, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß sie als die Nitrosaminbildung unter¬ drückende Verbindung wenigstens ein primäres Amin der Formel I enthält
    [0036] H2N-Q I,
    [0037] wobei Q, n, X, R 1 und R3 die genannten Bedeutungen haben, und/oder ein sekundäres Amin der Formel II enthält
    [0038]
    [0039] 2 wobei , o, Y und R die gen.annten Bedeutungen h»aben. Gegenstand der Erfindung sind insbesondere solche kosme¬ tische Zubereitung, welche als Konservierungsmittel nitro¬ sierende Agentien enthalten, und solche kosmetischen Zu¬ bereitungen, welche das primäre Amin der Formel I in einer Menge von 0,1 bis 0,9 Gewichtsprozent, bezogen auf die gesamte Zubereitung, enthalten.
    [0040] Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Hydrauliköle mit geringem Gehalt an krebserzeugenden Nitrosaminen, welche als die Nitrosaminbildung unterdrückende Verbindung wenig- stens ein primäres Amin der Formel I und/oder ein sekun¬ däres Amin der Formel II enthalten und
    [0041] Kühlschmiermittel mit geringem Gehalt an krebserzeugenden Nitrosaminen, welche als die Nitrosaminbildung unter¬ drückende Verbindung wenigstens ein primäres Amin der Formel I und/oder ein sekundäres Amin der Formel II ent¬ halten,
    [0042] technische Reiniger mit geringem Gehalt an krebserzeu¬ genden Nitros-aminen, welche als die Nitrosaminbildung unterdrückende Verbindung wenigstens ein primäres Amin der Formel I und/oder ein sekundäres Amin der Formel II enthalten^
    [0043] sowie Frostschutzmittel mit geringem Gehalt an krebser¬ zeugenden Nitrosaminen, welche als die Nitrosaminbildung unterdrückende Verbindung wenigstens ein primäres Amin der Formel I und/oder ein sekundäres Amin der Formel II enthalten.
    [0044] Weiterhin sind pharmazeutische Zusammensetzungen für die topikale Anwendung mit geringem Gehalt an krebserzeugen¬ den Nitrosaminen, welche als die Nitrosaminbildung unter- drückende Verbindung wenigstens ein primäres Amin der Formel I und/oder ein sekundäres Amin der Formel II ent¬ hält, Gegenstand der Erfindung.
    [0045] Unter einem geringen Gehalt an krebserzeugenden Nitros- aminen werden voranstehend und im folgenden solche Mengen an Nitrosaminen verstanden, welche unterhalb der Nach¬ weisgrenze der von H. Sommer und G. Eisenbrand (Z. Lebensm. Unters. Forsch. (1988)r186: 234-238) beschriebenen Methode liegen. Die erfindungsgemäßen Mittel enthalten somit 0-20 ppb, vorzugsweise 0-10 ppb, insbesondere 0-5 ppb, an krebserzeugenden Nitrosaminen.
    [0046] Bevorzugte Alkylendiamine der Formel I sind diejenigen, worin n = 2 ist, und R einen Rest der Formel CH2-CHX-R darstellt, insbesondere die der Formeln Ia bis If.
    [0047] H2N-CH2CH2-N(CH2-CH2-OH)2 Ia
    [0048] H2N-CH2CH2-N(CH2-CH(OH)-CH3)2 Ib
    [0049] H2N-CH2CH2-N(CH2-CH(OH)-C2H5)2 Ic
    [0050] H2N-CH2CH2-N(CH2-CH2-NH2 )- Id
    [0051] H2N-CH2CH2-N(CH2-CH(NH2)-CH3)2 Ie H2N-CH2CH2-N(CH2-CH(NH2)-C2H5)2 If
    [0052] 3 Weiterhin sind die Verbindungen der Formel I, worin R von CH2-CHX-R verschieden ist, bevorzugt; insbesondere die Verbindungen der Formel Ig bis II, worin alkyl vorzugsweise eine längerkettige Alkylgruppe mit bis zu 18 C-Atomen bedeutet:
    [0053] H,N-CH2CH2-N(CH2-CH2-OH)alkyl Ig
    [0054] H2N-CH2CH2-N(CH2-CH2-NH2)alkyl Ih
    [0055] H2N-CH2CH2-N(CH2CH(OH)-CH3)alkyl Ii
    [0056] H2N-CH2CH2-N(CH2CH(NH2)-CH3)alkyl Ij H2N-CH2CH2-N(CH2CH(OH)-C2H5)alkyl Ik
    [0057] H2N-CH2CH2-N(CH2CH(NH2)-C2H5)alkyl II Bei den strukturbedingt unschädlichen Aminen sind beson¬ ders zu erwähnen:
    [0058] >* J- 4-Hydroxycyclohexyl.amin
    [0059] Hier führt die Reaktion mit NO„ zum Dihydroxyderivat oder Cyclohexen, faber nicht zum Nitros.amin.
    [0060] 2. H N-(0 -C00H: p-Aminobenzoesäure bzw. Anthranilsäure
    [0061] Die Verbindung kann leicht mit Nitrosierungsmitteln unter Diazoniumionbildung reagieren. Die Weiter¬ reaktion führt jedoch zur p-Hydroxybenzoesäure durch Azokupplung mit anderen Produktbestandteilen, so daß keine Nitrosaminbildung erfolgt. Sie wird als Metallsalz, vor allem als Alkalisalz eingesetzt, wenn die basische Reaktion der Verbindung gewünscht ist,
    [0062] oder als Salz eines Trialkanolamins oder eines er¬ findungsgemäßen primären Amins der Formel I oder sekundären Amins der Formel II.
    [0063] 3. N(-CH2-CH2NH2)3 Bis-ß-amino-ethyl-ethylendiamin
    [0064] Die Verbindung bildet mit NO entsprechende Hydroxy- ethylderivate, also ebenfalls keine Nitrosamine.
    [0065] CF„ - CH,
    [0066] NH
    [0067] HOH2C - H2C--
    [0068] Trifluorethyl-2-hydroxyethylamin Die Verbindung kann als sekundäres Amin zwar leicht zum Nitrosamin reagieren. Dieses Nitrosamin ist aber, wie Daten zum Metabolismus, zur Mutagenität und Geno- toxizität in vitro und in vivo gezeigt haben, nicht gentoxisch (mutagen) und damit mit größter Wahr¬ scheinlichkeit nicht krebserregend.
    [0069] Als besonderes Beispiel für ein Amin mit Fängergruppe ist zu nennen: r -
    [0070] 5. H2N-CH2-CH2-N(-CH2-CH2-OH)2 N,N-Bis(2-hydroxyethyl)aminoethylamin (BHEAE)
    [0071] Dies ist ein tertiäres Amin mit zusätzlich primärer Aminogruppe als Fänger für NO , da die primäre Amino- gruppe mit der tertiären um das nitrosierende Reagens konkurriert. Das entstehende Carboniumion reagiert in wässrigem Medium zu Trieth.anol.amin. Die weiter¬ hin mögliche Nitrosaminbildung aus dem Triethanol- amin ist dabei jedoch stark erniedrigt, da durch Reaktion mit dem primären Stickstoff schon der Haupt¬ teil des Nitrosierungsmittels abgefangen worden ist.
    [0072] Die erfindungsgemäß als zur Unterdrückung der Nitrosamin¬ bildung zu verwendenden Verbindungen sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Insbesondere können die Alkylendiamine der Formel I, worin -(CH2) -N-fCH2CHX-R ]2 bedeutet, nach M.S. Malinowskii, Epoxides and their Derivatives, Israel Programs for Scien- tific Translations, Jerusalem 1965, hergestellt werden.
    [0073] Kosmetische Zubereitungen, in welchen durch den Zusatz der primären oder sekundären Amine die Nitrosaminbildung erfindungsgemäß unterdrückt wird, sind Lotionen, Salben, Gele, Cremes wie z.B. Tagescremes, Babycremes, Nacht- und Nährcremes, Reinigungscremes, Hautschutzcremes insbeson¬ dere Sonnenschutzmittel, Glycerincremes, Cremes mit spe¬ ziellen Zusätzen tierischer und pflanzlicher Herkunft, Gesichtswasser, Rasierwasser, Bodylotions, Haarpflege- mittel, Shampoos, Badezusätze, Dusch- und Schaumbäder.
    [0074] Die Einarbeitung in die kosmetischen Zubereitungen kann in an sich bekannter Weise durch einfaches Einrühren bzw. Auflösen erfolgen. t
    [0075] Neben den erfindungsgemäß einzusetzenden primären und sekundären Aminen mit einer die Nitrosaminbildung unter¬ drückender Wirkung können die kosmetischen Präparationen die in diesen üblicherweise vorhandenen Bestandteilen wie z.B. Wasser, Emulgatoren, natürliche und synthetische Fettsubstanzen, insbesondere Fettsäuren oder Fettsäure- gemische, Fettalkohole, Fettsäureester, sowie organische, primäre, sekundäre und tertiäre Amine zur Neutralisation der Carbonsäuren, wie z.B. Monoethanolamin, Diethanol¬ amin, Triethanolamin, Diglykolamin, ionische und nicht¬ ionische Tenside, Pflanzenauszüge, Konservierungsmittel, insbesondere Nitrosierungsagentien, Polyether, Duftstoffe und Lösungsmittel in den herkömmlichen Mengen enthalten.
    [0076] Neben der die Nitrosaminbildung unterdrückenden Wirkung der erfindungsgemäß einzusetzenden Amine, eignen sich diese die in den kosmetischen Zubereitungen enthaltenen Fettsäuren zu neutralisieren und somit den pH-Wert der Zubereitung auf einen der menschlichen Haut angepaßten Bereich einzustellen. Vorzugsweise enthalten diese kos¬ metischen Zubereitungen nitrosierende Agentien als Konser¬ vierungsmittel wie z.B. Bronopol oder Bronidox. Bevorzugte Fettsäuren in den erfindungsgemäßen kosmeti¬ schen Zubereitungen sind z.B. Ölsäure, Linolensäure, Laurinsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure oder Isostearin¬ säure, weiterhin Dicarbonsäuren wie z.B. Azelain- und Sebacinsäure, weiterhin Hydroxycarbonsäuren wie z.B. Milchsäure, Zitronensäure, 12-Hydroxystearinsäure.
    [0077] Die erfindungsgemäßen KühlSchmiermittel, das sind Bohr¬ öle, Schneidöle und Borfette also Kolloide oder echte flüssige Lösungen von Seifen in Mineralölen, welche in der Metallverarbeitenden Industrie bei verschiedenen me¬ chanischen Bearbeitungsverfahren gleichzeitig als Gleit¬ mittel und als Kühlmittel verwendet werden, und die er¬ findungsgemäßen Reinigungsmittel enthalten neben den zur Unterdrückung der Nitrosaminbildung geeigneten primären und sekundären Aminen Öle natürlicher Herkunft, oder deren Mischung mit Mineralölen, Seifen oder Emulgatoren wie z.B. durch Alkali oder Amine, insbesondere durch die erfindungs¬ gemäßen Amine, neutralisierte synthetische Fettsäuren, Naphthalinsäuren, Naphthalinsulfonsäuren, stearinfreie Fettsäuren, sulfonierte und phenolierte fette Öle und Harze, Alkyl-sulfoxaminsäuren, Alkanolamine wie z.B. Mono-, Di- und Triethanolamin, weiterhin Wasser, Alko¬ hole Polyether, Polyole oder hydrierte Phenole.
    [0078] Die erfindungsgemäßen Hydrauliköle enthalten neben den die Nitrosaminbildung unterdrückenden primären und sekun¬ dären Aminen die dem Fachmann geläufigen Bestandteile wie z.B. Mineralöle oder Mineralöl-Wasser-Emulsionen, Poly- oder Oligoglykolether, Phosphorsäure- oder Kieselsäure¬ ester, Silikone oder Fluoralkylether.
    [0079] Die erfindungsgemäßen Frostschutzmittel enthalten neben dem die Nitrosaminbildung unterdrückenden primären und sekundären Aminen die dem Fachmann geläufigen Bestandteile wie z.B. Wasser, Oligo- oder Polyglykolether, vorzugsweise Ethylenglykol sowie primäre und sekundäre Alkaliphosphate, weiterhin Zusätze von Borax, Sorbit, Alkaliacetat, Gly- cerin, Benzo-kondensierte Triazole, wie z.B. Benzotriazol oder Tolyltriazol, Alkohole, insbesondere Isopropanol.
    [0080] Der Anteil der die Nitrosaminbildung unterdrückenden primären und sekundären Amine in den genannten kosme¬ tischen Zubereitungen, Kühlschmiermitteln, Hydraulik¬ ölen und Frostschutzmitteln richtet sich nach dem Anteil der zu neutralisierenden Säuren.
    [0081] Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen für die topikale Anwendung, welche als Arzneimittel in der Human- und Veterinärmedizin verwendet werden, enthalten neben den zur Unterdrückung der Nitrosaminbildung geeig¬ neten primären und sekundären Aminen und dem geeigneten pharmazeutischen Wirkstoff beispielsweise Wasser, pflanz¬ liche Öle, Kohlenwasserstoffe wie alkylierte Naphthaline, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie CF2C12 (z.B. für Aero¬ sole), Benzylalkohole, Polyethylenglykole, Glycerintri- acetat, Gelatine, Kohlenhydrate, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, primäre, und tertiäre Amine, wie z.B. Mono- ethanolamin und Triethanolamin, sowie wasserlösliche syn¬ thetische Harze mit gelbildenden Eigenschaften (z.B. solche auf Polyacrylatbasis).
    [0082] In der Regel enthalten die erfindungsgemäßen Mittel 0.5 bis 25 Gew.-%, vorzugsweise 0.5 bis 15 %, insbesondere 1 bis 8 Gew.-% der die Nitrosaminbildung unterdrückenden primären und sekundären Amine.
    [0083] Weiterhin enthalten die erfindungsgemäßen Mittel vorzugs¬ weise als Konservierungsmittel nitrosierende Agentien.
    [0084] Daneben sind kosmetische Zubereitungen mit 0,5 bis 0,9 Gew.-% dieser Amine besonders bevorzugt. Die nachfolgenden Beispiele sollen den Gegenstand der Erfindung erläutern ohne ihn jedoch hierauf zu beschränken.
    [0085] Folgende Abkürzungen werden verwendet:
    [0086] NDELA N-Nitrosodiethanolamin BHEAE N,N-Bishydroxyethylaminoethylamin TEA Triethanolamin f • Beispiel 1
    [0087] Um einen Vergleich mit dem heute üblicherweise verwen¬ deten Triethanolamin zu ziehen wird unter praxisnahen Bedingungen, d.h. mit einer, bezogen auf das verwendete Amin, Zehntel molaren Menge an Nitrit die Nitrosierung durchgeführt. Der Versuchsans tz enthält 20 mM Amin und 12 mM Natriumnitrit. Dabei zeigt BHEAE eine wesent¬ lich geringere NDELA-Bildungsrate als TEA, wie die fol- gende Tabelle I zeigt:
    [0088] Tabelle I
    [0089] Amin % NDELA nach 4 h % NDELA nach 24 h
    [0090] BHEAE 0 , 27 • IQ"3 0 , 52 - • ιo-3 TEA 1,89 • IQ"3 8 , 16 « • lO"3
    [0091] Beispiel 2
    [0092] Bei der Nitrosierung mit Stickoxiden, wobei l%ige Amin- lösungen mit 10 ppm NO 4 Stunden begast werden, zeigt BHEAE eine wesentlich geringere NDELA Bildungsrate als TEA, wie die folgende Tabelle II zeigt: Tabelle II
    [0093] Amin % NDELA nach 4 h
    [0094] BHEAE 1,3 10 -3
    [0095] Beispiel 3
    [0096] Wie schon eingangs erwähnt, werden sowohl in Körperpflege¬ mitteln als auch in Kühlschmiermitteln und hydraulischen Flüssigkeiten, Konservierungsmittel, insbesondere Bronopol, verwendet. Um deren Einfluß zu prüfen wird einer Modell¬ emulsion, bestehend aus: 3,2 % Emulgade F (Cetyl- und Stearylalkohol, Natriumcetyl- und Natriumstearylsulfat), 1,1 % Cetanol, 10,6 % Blauöl, 0,5 % Phenonip (30 % Nipa- gine in Phenoxyethanol) und 84,6 % Wasser, in einem Fall 2 % BHEAE und im anderen Falle 2 % TEA zugesetzt. Jeder der beiden Ansätze wird geteilt. Einem Ansatz wurde 50 ppm Natriumnitrit und dem anderen Ansatz 0,1 % Bronopol zuge¬ geben.
    [0097] Nach halbjähriger Lagerung ergaben sich folgende NDELA-Gehalte:
    [0098] Tabelle III
    [0099] NDELA in Emulsion NDELA in Emulsion
    [0100] Amin mit 50 ppm Nitrit mit 0,1 % Bronopol
    [0101] 2 % TEA 69 ppb 875 ppb 2 % BHEAE < 5 ppb < 5 ppb
    [0102] Die Versuchsergebnisse, insbesondere die vorstehende Tabelle zeigen somit, daß neben den strukturbedingt nur zu unschädlichen Produkten führenden Aminen auch Amine mit Fängergruppe erfolgreich die Nitrosaminbildung an¬ halten können, selbst wenn das Konservierungsmittel Bronopol vorliegt. Das neue Amin BHEAE erfüllt die An¬ forderungen, fast kein bzw. nur wenig NDELA unter praxisnahen Bedingungen zu bilden.
    [0103] Beispiel 4
    [0104] Um einen Vergleich mit dem in der EP 0 023 978 erwähnten N,N,N',N'-Tetrakis(2-hydroxypropyl)ethylene-diamin (THEDA) zu ziehen wird analog Beispiel 1 ein Vergleichsversuch durchgeführt.
    [0105] Der wassrige Versuchsansatz enthält 20 mM Amin und 20 mM Natriumnitrit und wird 4 Stunden bei 37 °C und pH 4 ge¬ halten. Dabei weist BHEAE eine wesentlich geringere Ni- trosaminbildungsrate als THEDA auf, wie die folgende Tabelle IV zeigt:
    [0106] Tabelle IV
    [0107] Amin % gebildetes Nitrosamin bezogen auf eingesetztes Amin
    [0108] BHEAE 0,02
    [0109] THEDA 1,0
    权利要求:
    ClaimsPatentansprüche
    1. Verwendung von primären Aminen, die strukturbedingt bei Reaktion mit NO nicht zu krebserzeugenden Nitros- aminen führen oder von sekundären Aminen, die Fänger- gruppen für die nitrosierenden Agentien enthalten, bei deren Weiterreaktion keine oder nur sehr geringe Mengen Nitrosamine entstehen als Aminbestandteile in kosmetischen Zubereitungen, pharmazeutische Zuberei¬ tungen für topikale Anwendungen, Kühlschmiermitteln, Frostschutzmitteln und Hydraulikölen.
    2. Verwendung von primären Aminen oder sekundären Ami¬ nen als Aminbestandteile nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    daß die primären Amine Verbindungen der Formel I sind
    H2N-Q I,
    wobei
    • N-OH, oder einen Rest der Formel
    -(CH2)n-N[CH2-CHX-R1]R3
    worin
    n eine ganze Zahl von 2 bis 6, X OH oder NH2 , und
    R H oder Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen und
    3 . . .
    R einen unsubstituierten oder mit mindestens einer
    OH oder NH2-Gruppe substituierten Alkylrest mit bis zu 18 C-Atomen darstellen bedeutet, und daßrdie sekundären Amine Verbindungen der Formel II sind
    wobei
    m 0 oder 1,
    o 1, 2, 3 oder 4,
    Y OH oder NH2
    R 2 H oder Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen
    bedeutet.
    3. Verwendung von 4-Hydroxycyclohexylamin, p-Amino- benzoesäure, Bis-ß-aminoethylethylendiamin, Tri- fluorethyl-2-hydroxyethylamin und/oder Bis-(2- hydroxyethyl)-aminoethylamin nach Anspruch 1 oder 2
    4. Kosmetische Zubereitung mit geringem Gehalt an krebs¬ erzeugenden Nitrosaminen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als die Nitrosaminbildung unterdrückende Verbin¬ dung wenigstens ein primäres Amin der Formel I
    H2N-Q I,
    wobei Q, n, X, R 1 und R3 die in Anspruch 2 genannten
    Bedeutungen haben;, und/oder ein sekundäres Amin der
    Formel II
    wobei m, o, Y und R 2 die in Anspruch 1 genannten
    Bedeutungen haben,
    enthält.
    5. Kosmetische Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Konservierungsmittel nitrosierende Agentien enthalten.
    6. Kosmetische Zubereitung nach Anspruch 4 oder 5, da¬ durch gekennzeichnet, daß sie das primäre Amin der Formel I in einer Menge von 0,1 bis 0,9 Gewichts¬ prozent, bezogen auf die gesamte Zubereitung, ent¬ hält.
    7. Hydrauliköl mit geringem Gehalt an krebserzeugenden Nitrosaminen, dadurch gekennzeichnet, daß es als die Nitrosaminbildung unterdrückende Verbindung wenig¬ stens ein primäres Amin der Formel I nach Anspruch 2 und/oder ein sekundäres Amin der Formel II nach An¬ spruch 2 enthält. 870
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    8. Kühlschmiermittel mit geringem Gehalt an krebserzeu¬ genden Nitrosaminen, dadurch gekennzeichnet, daß es als die Nitrosaminbildung unterdrückende Verbindung wenigstens ein primäres Amin der Formel I nach An- spruch 2 und/oder ein sekundäres Amin der Formel II nach Anspruch 2 enthält.
    9. Frostschutzmittel mit geringem Gehalt an krebserzeu¬ genden Nitrosaminen, dadurch gekennzeichnet, daß es als die Nitrosaminbildung unterdrückende Verbindung wenigstens ein primäres Amin der Formel I nach An¬ spruch 2 und/oder ein sekundäres Amin der Formel II nach Anspruch 2 enthält.
    10. Pharmazeutische Zubereitung zur topikalen Anwendung mit geringem Gehalt an krebserzeugenden Nitrosaminen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als die Nitrosamin¬ bildung unterdrückende Verbindung wenigstens ein primäres Amin der Formel I nach Anspruch 2 und/oder ein sekundäres Amin der Formel II nach Anspruch 2 enthält.
    11. Technisches Reinigungsmittel mit geringem Gehalt an krebserzeugenden Nitrosaminen, dadurch gekennzeichnet, daß es als die Nitrosaminbildung unterdrückende Ver¬ bindung wenigstens eine primäres Amin der Formel I nach Anspruch 2 und/oder ein sekundäres Amin der Formel II nach Anspruch 2 enthält.
    12. Mittel nach einem der Ansprüche 7 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß es als Konservierungsmittel nitrosierende Agentien enthält.
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
    DE3818495A1|1989-12-14|
    EP0344564A1|1989-12-06|
    AU3747489A|1990-01-05|
    ZA8904113B|1990-03-28|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1989-12-14| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AU JP US |
    1989-12-14| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LU NL SE |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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